Rimegepant - bu patentlangan og'iz orqali parchalanadigan tabletka texnologiyasidan foydalanadigan dunyodagi yagona CGRP retseptorlari antagonisti va o'tkir migren xurujlarini davolash va oldini olish uchun ishlatilishi mumkin bo'lgan dunyodagi birinchi dori.
2020-yil 27-fevralda AQSh Oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) remdesivir panicol sulfat tabletkalarini Nurtec® ODT savdo belgisi ostida sotishni tasdiqladi.
Bugungi kunga qadar, faol farmatsevtik modda bo'lgan remepiridning asosiy sintetik yo'llari asl ishlab chiqaruvchi Bristol-Myers Squibb tomonidan (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triizopropilsilil]oksi]-5H- dan foydalangan holda oshkor qilingan ikkita yo'ldir.boshlang'ich material sifatida sikloheptatrienepiridin-5-on (1-birikma).
1-yo'nalish: Remegapan olti bosqichli reaksiya orqali tayyorlanadi, bu reaksiya boshqa narsalar qatori: keton guruhini natriy borohidrid bilan qayta tiklash, gidroksil guruhini trifenilfosfin va N-xlorosuksinimid bilan xlorlash, xlor atomini natriy azid bilan almashtirish, tetrabutilamoniy ftorid bilan desilikonizatsiya qilish, azid guruhini trimetilfosfin bilan birlashtirish va qayta tiklashni o'z ichiga oladi. Yo'nalish quyida ko'rsatilgan (3-rasm):
2-yo'nalish: 1-birikmani boshlang'ich material sifatida ishlatib, remepam uch bosqichda sintezlanadi (tetraizopropoksititan, alyuminiy oksidi va palladiyning uglerodga bir bosqichli reaksiyasi orqali asosiy oraliq 2a hosil qilish, asosiy oraliq 2b hosil qilish uchun himoyani yo'qotish va ulanish). Yo'nalish quyida ko'rsatilgan (4-rasm):
Strukturaviy formuladan ko'rinib turibdiki, faol farmatsevtik modda Remegapan molekulasida uchta xiral markaz mavjud. Siklogeptanning 5-pozitsiyasida xiral amin hosil qilish faol farmatsevtik moddani ishlab chiqarishni kengaytirish uchun jiddiy qiyinchilik tug'diradi. Keyingi tadqiqotlar asosiy oraliq mahsulotlar 2a/2b sintez jarayonini takomillashtirishga qaratiladi.
CN114957247A patentida 2a/2b asosiy oraliq mahsulotlarni tayyorlash usuli tasvirlangan: 3a birikmasini boshlang'ich material sifatida ishlatib, Lyuis reaktivi bilan stereoselektiv halqa ochilish reaksiyasi sodir bo'lib, 3b birikmasini hosil qiladi, keyin u Suzuki reaksiyasidan, silanizatsiya himoyasidan, almashtirishdan va himoyadan mahrum bo'lib, asosiy oraliq 2b ni taxminan 54% umumiy hosil bilan ta'minlaydi. Usul quyida ko'rsatilgan (5-rasm):
CN116768938A patentida asosiy oraliq 2a mahsulotini tayyorlash usuli tasvirlangan: karbonil birikmasidan (4a) boshlang'ich material sifatida foydalanib, oraliq 1 qaytarilish, TIPS himoyasi va 2,3-difluorobromobenzol bilan reaksiya orqali tayyorlanadi. 1-oraliq mahsulot FeⅡ/EDTA komplekslovchi katalizator ta'sirida assimetrik qaytarilish-aminlanish reaksiyasiga kiradi va keyin asosiy oraliq 2a mahsulotini olish uchun 20% suvli ammiak bilan ammonolizga uchraydi (6a-rasm).
Boshqa adabiyotlarda (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), asosiy oraliq mahsulot 2b ni tayyorlash usuli tasvirlangan: 2-birikmani xom ashyo sifatida ishlatib, asosiy oraliq mahsulot 2b AlⅢ/EDTA katalizi orqali olinadi. Usul quyidagicha (6b-rasm):
CN116640811A/CN116083385A patentlari 2a/2b asosiy oraliq mahsulotlarni tayyorlash usulini tavsiflaydi: 1/2 birikmani boshlang'ich material sifatida ishlatib, 2a/2b asosiy xiral oraliq mahsulotlar to'g'ridan-to'g'ri bir bosqichli transaminaza reaksiyasi orqali hosil qilinadi. Bu jarayon nafaqat qisqa sintetik bosqichga ega, balki 2a/2b asosiy oraliq mahsulotlarning xiral selektivligi va hosildorligini sezilarli darajada yaxshilaydi. Bundan tashqari, tayyorlash usuli yumshoq reaksiya sharoitlari va sanoat ishlab chiqarish talablariga javob beradigan xavfsiz qayta ishlash operatsiyalari bilan tavsiflanadi (7-rasm).
4b xiral spirt birikmasi asosiy xiral amin oraliq mahsulotlari 2a/2b ning oldingi moddasidir. Hozirgi vaqtda ommaga ochiq sintetik yo'llar ikki toifaga bo'linadi: kimyoviy va xemoenzimatik.
Adabiyotlarda (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), asl tadqiqotni o'tkazgan kompaniya assimetrik reduksiya orqali 4b sintez qilish yo'lini tasvirlab berdi: boshlang'ich material sifatida dimetil 2,3-piridindikarboksilat (5a) dan foydalanib, oraliq 4a Diekmann siklizatsiyasi va dekarboksillanish reaksiyasi orqali olindi, so'ngra xiral spirt birikmasi 100% va ee≥99,9% konversiya bilan Rh-(R-Binapin)(COD)BF₄ metall katalizatori yordamida assimetrik reduksiya orqali sintez qilindi (8-rasm).
Dastlab, tadqiqot kompaniyasi CN102066358B patentida diketon birikmasi (4a) fermentativ usul bilan 4b ga qaytarilganini aytib o'tgan, ammo reaksiya haqida aniq ma'lumot bermagan; keyinchalik adabiyotlarda (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) keton reduktaza ES-KRED-119 katalizi ostida diketon birikmasi 81% reaksiya hosildorligi va 99,2% ee qiymati bilan 4b ga qaytarilgani haqida xabar berilgan (9-rasm).
Yuqoridagi fermentativ usulda ishlatilgan keton reduktaza ES-KRED-119 Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. dan sotib olingan. Shangke Biopharmaceutical fermentni CN202410502187.9 patentida modifikatsiya qildi va substrat konsentratsiyasi 100 g/L ga yetishi mumkin.
Enzimatik assimetrik reduksiya xiral spirt birikmalarini sintez qilish uchun sanoat talablariga ko'proq mos keladi (4b). Keyingi tadqiqotlar katalizatorlarni takomillashtirishga yoki keton reduktazalarini skrining qilish va optimallashtirishga qaratilgan bo'lib, ular bu yerda batafsil muhokama qilinmaydi.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN va boshqalar. CGRP retseptorlari antagonisti sikloheptapiridin ishlab chiqarish usuli: AQSh 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei va boshqalar. Rimegepant va uning oraliq mahsulotlarini olishning sintetik usullari: Xitoy, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Temir katalizatorini va rimexamning oraliq mahsulotini tayyorlash usuli: Xitoy, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. CGRP retseptorlari antagonisti Remegapanning ftorlangan xiral qismini assimetrik katalitik aminatsiya usuli orqali sintez qilish texnologiyasi bo'yicha dastlabki tadqiqot [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] Xe Lingyun, Chen Binxuy, Yu Yang. Rimexam intermediate tayyorlash usuli: Xitoy, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian va boshqalar. Modifikatsiyalangan transaminaza yordamida asosiy polimer oraliq mahsulotlarining yuqori samarali sintezi [J]. Organik jarayonlarni tadqiq qilish va rivojlantirish, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai va boshqalar. CGRP antagonistlarining samarali va kengaytiriladigan enantioselektiv sintezi [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Ogohlantirish: Ushbu maqola Yaozhi.com saytidan olingan. Rasmlar va matn asl mualliflar tomonidan mualliflik huquqi bilan himoyalangan. Ushbu nusxa faqat axborot maqsadida taqdim etiladi va ushbu platformaning qarashlarini aks ettirmaydi. Agar sizda kontent, mualliflik huquqi yoki boshqa masalalar bo'yicha biron bir savol bo'lsa, iltimos, ushbu platformada xabar qoldiring, biz uni iloji boricha tezroq hal qilamiz.
Mualliflik huquqi © 2009-2026 YAOZH.COM. Barcha huquqlar himoyalangan. Sanoat va axborot texnologiyalari vazirligining ro'yxatdan o'tish raqami: ICP10200070-3
Internet orqali qo'shimcha qiymatga ega telekommunikatsiya xizmatlarini ko'rsatish uchun litsenziya raqami: YuB2-20120028. Internet orqali dori vositalari haqida ma'lumot berish uchun malaka sertifikati: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi veb-saytlari: Yaozhi.com | Yaozhi Yangiliklar | Yaozhi ma'ruza zali | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Kompaniyaning malakasi | Biz bilan bog'lanish
Mualliflik huquqi © 2009-2026 YAOZH.COM. Barcha huquqlar himoyalangan. Sanoat va axborot texnologiyalari vazirligining ro'yxatdan o'tish raqami: ICP10200070-3
Nashr vaqti: 2026-yil 23-yanvar